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就在泸州之战打响前几天，远在东南海面上也正上演着一幕声势浩大的海战，郑芝龙亲率战船三百艘，水师官兵两万及陆战步军一万人协同作战。
荷兰驻台湾总督揆一从巴达维亚（今属印度）急调最新式风帆战舰十二艘前来增援，在郑芝龙大举进攻开始前便已经在赤嵌城外的海面上排开了阵式。
双方不宣而战，三万郑军只用了三日便横渡了台湾海峡，到达澎湖列岛，并立即在几个紧要的岛屿上修建堡垒，作为进攻台湾的跳板，千帆招展，巨桅赫赫的郑氏水师的出现，吓得赤嵌城外的荷兰战舰不敢轻易出港开战，并派人拉笼郑芝龙，以求和议。
郑芝龙现在哪会理睬他们，台湾之战是他称霸大海的第一步，大明的别人不知道，可他是清楚的，荷兰舰队是唯一能在海上与他匹敌的对手，打败了他们，在这之后，如果朝廷同意的话，他很有可能直接到上荷兰本土，虽然郑芝龙还不太确定是否能找到这个小洋国在哪。
一面和荷兰使者周旋，一面等待着涨潮，终于在九月十六这天，海潮到了，郑龙芝果断斩荷兰使者祭了大旗，遂及于当夜下令全军出，趁着一夜涨潮期，于翌日清晨驶进了鹿耳门内海。
战况传入赤嵌城，荷兰守军大惊，知和谈无望，也只能尽力一战，在这座岛上，他们花了太多的心思，荷兰本土誓死也不会放弃。
六十艘荷兰战舰迅速加入战局，双方在赤嵌港口激战。
要说郑氏的战船不管是多吨位还是火力上都逊荷兰船不少，但老虎也架不住群狼，双方刚刚接战，荷军指挥范德兰便将战舰排成一条直线，二千四百门舷炮一齐喷火，同时，郑军的三百艘战船也拉开了阵式，海战也没有第二种进攻阵型可选，双方无一例外都是一字长蛇阵。
带着火星的无数炮弹在不到一里宽的海面上横冲直撞，由于郑氏战船的大炮射程不够，只能先硬抗几轮对方的炮击，为此十余条战船在顷刻间几乎被打成了碎片，海面上到处都可以见到木屑和与海水搏斗的水手。